西京医院药剂科主管药师
研究方向： 临床药学
参加国家“重大新药创制”计划1项，全军“十一五”课题1项，省基金1项
发表中文核心期刊论文8篇，获发明专利1项
参编专著5部，副主编1部

1.      大家好，我汇报的题目是：对靶下药，谈靶器官个体化用药。

2.      电影《神枪手》中男主角弹无虚发、百发百中的枪法，一定让我们印象深刻吧，现代信息化战争中，精确制导导弹的一击命中更让我们惊叹不已，然而我们能否有效精确的控制药物在人体内的去向，让他只去他该去的地方呢？

3.      答案是肯定的！我们已经从“狂轰烂炸式”的大面积杀伤式药物治疗,走进了对靶下药的靶器官个体化用药时代。

4.      自1997年FDA批准首个分子靶向制剂利妥昔单抗上市以来，已有22个分子靶器官治疗药物获批上市。

5.      那么什么是靶器官治疗呢？靶器官治疗就是将药物定向地运送至病变的器官、组织、细胞或特定靶点，在提高疗效的同时，也能提高药物的安全性及患者的依从性。

6.      如果说传统药物治疗有如“宁可错杀三千，不能放过一个”的散弹式攻击，不能精确致导,无法避免首过效应，无法避免耐药，更会导致较多的ADR发生。

7.      那么靶器官治疗就是能直达效应部位、一击命中的精确制导武器。采用靶器官治疗能够提高药物的疗效及治疗指数，最终提升患者生活质量。然而愿望是美好的，该如何实现呢？

8.      其实早在1972年来自美国密歇根大学的Allen和Cochran教授，就使用干扰素通过鞘内给药，治疗颅内嗜神经病毒感染，成功实施了靶器官的个体化用药。如果说当时的靶器官治疗还处在系统性不强的初级阶段，那么现在的靶器官治疗已经有了系统明确的实现手段。

9.      已然有的靶器官治疗可以分为三类，第一大类是采用特殊的给药方法来实现对病变部位的靶器官给药，如肝动脉栓塞定向释放抗肿瘤药物治疗实体肿瘤,呼吸科医生鼻腔吸入长效β受体激动剂以治疗哮喘，骨科医生进行关节腔注射给药，以治疗骨性关节炎等。被动靶向制剂是利用载药微粒被巨噬细胞吞噬而产生的体内分布特点，采用不同的高分子物质将药物包裹其中制成的微粒给药系统；此外还有主动靶向药物是用特定的配体、单克隆抗体作“生物导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集，以发挥药效。

10.  我们来看这样一个病例，有一位小朋友，很不幸出了车祸，医生给他分期做了脑脊液漏修补术和颅骨修补术，术后给予美罗培南预防感染。

11.  可是小朋友手术后出现精神差、伴高热39.8℃，脑脊液检查支持颅内感染，医生先后用了美洛培南、替考拉宁，可是17天过去了，脑脊液白细胞计数及蛋白定量逐渐升高，病情越来越重。

12.  这时外科请临床药师会诊，怎么办呢？这位患者感染部位特殊，目前颅内感染明确，血脑屏障影响药物通过,反复调整抗生素可能产生耐药。

13.  首先我们基于循证医学证据排查病原菌，锁定患者可能致病菌为耐药球菌。

14.  由于替考拉宁不能有效通过血脑屏障，我们采取鞘内给药的方式直接通过血脑屏障，使药效作用于靶器官。

15.  我们取腰3-腰4椎间隙穿刺，置接三通管放脑脊液20ml，以大于耐药球菌MIC 10倍剂量计算给药量，给予替考拉宁10mg，1日1次，使药物弥散在整个脑室系统。

16.  同样的药物，采取不同的给药方式后，疗效有什么差异呢？鞘内给药3天以后，引流液由絮状灰白色变为清亮淡黄色，鞘内给药5天后，生命体征基本平稳，头痛症状消失，体温正常，第10天脑脊液白细胞计数回到正常，停用抗生素，患者痊愈出院。

17.  刚才我们了解了通过鞘内给药可以实现对病变部位的靶器官用药，那么如何采用药剂学手段实现针对靶器官用药呢？

18.  我们来看看阿霉素吧，通过药剂学手段将阿霉素与脂质体、淀粉球、纳米球结合，制成粒径不同，表面性质各异的载药微粒，进入人体以后，载药微粒被巨噬细胞摄取，因其粒径大小和表面性质在体内产生不同的组织分布，大于7µm的脂质体阿霉素被肺滤过截留进入肺泡，以治疗肺癌，1-3µm的微球阿霉素就可以进入肝脏治疗肝癌，而小于100nm的纳米球阿霉素就可以进入骨髓，专门对付骨肿瘤。

19.  通过上述两种手段，我们可以实现对病变器官、组织的靶向用药，可是如果病变部位在细胞或分子水平呢？主动分子靶向药物可以帮我们解决这一难题。

20.  目前已有的主动靶向药物包括作用于细胞周期、肿瘤血管生成、细胞信号转导、耐药基因、肿瘤标记物等靶标，如曲妥珠单抗选择性作用于表皮生长因子受体的细胞外部位，治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌；利妥昔单抗可以与纵贯细胞膜的CD20抗原进行特异性结合，诱导B淋巴细胞凋亡，治疗非霍奇金淋巴瘤。

21.  那么主动靶向药物是如何实现对靶下药的呢？有一位老年患者，2年前行肾癌根治术，术后10个月出现反复低热, 体重下降4公斤，腹部B超提示多发低回声占位且血流丰富。

22.  CT可见多个腹壁及腋下转移灶，明确为肾癌根治术后复发，给予经典的MVP方案进行化疗。

23.  化疗2个周期以后，患者出现了脱发、骨髓抑制、严重呕吐等不良反应，老人家实在受不了。这要是放在10年前，我们只能眼看着患者受苦，可是现在有了主动靶向药物，我们给患者开出了苹果酸舒尼替尼的治疗方案，50mg，1日一次，方便患者服用。

24.  用药1周以后，患者体温回到正常，1月后体重上升2Kg，复查B超，肿瘤病灶的血供减少了。

25.  用药2个月以后患者病情平稳，复查CT腋下肿大淋巴结竟然消失了。

26.  到底是什么药缓解了老爷爷的肾癌呢？让我们来认识一下吧，舒尼替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸激酶是由胞外的配体结合位点、跨膜区及胞内的激酶活性区组成，舒尼替尼正是通过抑制其胞内的酪氨酸激酶活性，使信号不能正常向下传导，通过抑制血管内皮细胞生长因子VEGFR1,2,3受体的激酶活性，从而抑制肿瘤血管新生，通过作用于血小板源生长因子PDGFR受体和干细胞因子KIT受体，起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。

27.  基于这样明确的作用机制，2007年发表在新英格兰医学杂志上的研究表明，舒尼替尼能够明显延长患者的无进展生存时间，提高患者生活质量。因此2010年NCCN指南将舒尼替尼作为肾癌患者的一线方案，给人们治疗恶性肾癌重新燃起了美好的希望。

28.  展望人类药物治疗的未来，一定是更精准、更安全、更有效的对靶器官的个体化用药，让我们共同努力、不断开拓创新药物治疗的新纪元！谢谢！